麻省理工學院創建紋狀體圖譜以尋找亨廷頓病和成癮的治療方法

**麻省理工學院的研究人員製作的圖譜識別了紋狀體的31個神經亞群，並顯示為什麼某些細胞特別容易受到亨廷頓病的影響，而另一些則參與成癮、抑鬱和精神分裂症。

• 研究團隊分析了人類的死後組織，並通過多種分子和空間技術區分了31個神經亞群。
• 非典型D1和D2神經元顯示出與物質使用障礙、抗抑鬱藥和氯氮平反應的聯繫。
• 人類與小鼠之間的差異，特別是在鴉片受體OPRM1上，可能迫使研究模型的完善。

麻省理工學院的研究人員製作了一個紋狀體的細胞圖譜，這是一個與運動、決策、習慣和獎勵處理相關的深層腦區。該地圖基於基因表達識別了31個神經亞群，並為研究亨廷頓病、精神分裂症、抑鬱症和物質使用障礙等疾病提供了指導。

這項工作發表在《Cell》期刊上，結合了單細胞RNA測序和能夠定位這些群體在腦組織中的技術。根據麻省理工新聞的解釋，這些結果可能有助於設計針對特定細胞的藥物，而不是依賴可能產生嚴重副作用的更一般的治療。

一個整理紋狀體複雜性的地圖

紋狀體接收來自大腦皮層、中腦、海馬體和其他區域的信號，因此它作為協調計劃、運動、決策和獎勵的整合點。這一位置也使其成為與成癮相關的重要結構，並且是亨廷頓病、精神分裂症和其他神經疾病最受影響的區域之一。

該研究集中於中間棘突神經元，這是紋狀體中最豐富的細胞類型，並且是一個對多巴胺作出反應的群體。大多數屬於直接通路，促進運動，或屬於間接通路，幫助抑制不必要的行為；這兩者在很大程度上通過其多巴胺D1和D2受體來區分。

然而，這一基本劃分並未解釋該區域的所有功能多樣性，特別是在其腹側區域。先前的研究已經檢查了具體的亞區域，並使用不同的標準來對細胞進行分類，這種碎片化使得建立有關人類紋狀體組織的普遍原則變得困難。

為了解決這一問題，科學家們與美國和加拿大的腦庫合作，收集了來自不同解剖區域的死後樣本。然後，他們應用了單細胞RNA測序、螢光原位雜交和空間轉錄組學等工具，這些工具能夠識別活躍基因以及每個群體在組織中的位置。

與成癮和精神病相關的神經元

分析區分了在31個識別的亞群中存在的九種類型的中間棘突神經元。其中出現了兩個非典型群體，根據觀察到的基因模式，這些群體可能對理解精神分裂症、抑鬱症和物質使用障礙特別重要。

被稱為非典型D1的群體表現出與成癮和物質反應相關的基因的高表達，包括與鴉片類藥物相關的基因。特別是，研究人員觀察到OPRM1基因的強烈存在，該基因編碼鴉片類受體mu，並在某些細胞對這些化合物的反應中發揮核心作用。

D2型異常細胞群顯示出對抗憂鬱症藥物的基因表達水平較高。這兩個細胞群似乎對氯氮平（clozapine）有強烈反應，氯氮平是一種用於治療精神分裂症的抗精神病藥物，被認為是某些患者最有效的治療方法之一。

氯氮平可能會引發嚴重的副作用，包括在少數患者中可能致命的血液疾病。麻利亞·海曼（Myriam Heiman），麻省理工學院皮考爾神經科學教授及皮考爾學習與記憶研究所所長，表示了解該藥物作用的細胞可能有助於開發更具針對性的精神病治療，並減少有害副作用。

對亨廷頓病的脆弱性

該圖譜還提供了對背側紋狀體在亨廷頓病中更高脆弱性的分子解釋。這種遺傳性疾病源於一種含有過多CAG重複的亨廷頓蛋白基因，這些重複的DNA片段可能隨著時間的推移而增加，並使突變蛋白質變得更具危害性。

研究人員發現，背側的中型棘狀神經元表達的MSH2和MSH3基因水平較高。這兩者參與促進亨廷頓蛋白基因中CAG重複數量增加的機制，這種累積可能加劇與該疾病相關的細胞損傷。

該團隊還識別出一種不常見的中型棘狀神經元群，該群在腹側紋狀體中形成類似島嶼的結構。這些細胞似乎對CAG重複的累積更具抵抗力，這使它們成為研究其他神經元如何獲得類似保護的潛在自然模型。

海曼指出，對比這些細胞表達的基因與那些保持不活躍的基因，可能會提供線索以增強其他中型棘狀神經元的抵抗力。這一發現尚未構成治療，但確定了可能指導亨廷頓病進展和保護最脆弱細胞的新研究的生物學目標。

對小鼠模型的警示

科學家比較了人類組織與小鼠樣本，發現與藥物反應和物質使用障礙相關的基因表達存在重要差異。最顯著的對比與OPRM1有關，該基因在異常D1型人類神經元中表達水平較高，但在對應的老鼠細胞群中並未表達。

這一差異表明，標準小鼠模型可能無法完全重現人類對鴉片類藥物的生物學反應。為了使其更精確，研究人員提出可能需要開發表達該受體的動物，使其更接近人類的觀察結果。

物種之間的差異並不會自動否定小鼠的研究，但確實要求以更精確的方式使用它。海曼解釋說，動物模型仍然可以用於研究物種之間保守的基因，而其他問題可能需要部分人性化的模型。

該圖譜是由家庭捐贈的組織和不同學科及機構的合作建成的，這一點作者認為對於代表人類紋狀體的解剖多樣性至關重要。麻利亞·海曼將這張地圖描述為未來亨廷頓病和鴉片類藥物使用障礙研究項目的基礎，因為在測試新策略之前，需要更準確地了解構成該區域的細胞。

這項研究的主要作者包括麻省理工學院的博士後研究員Raleigh Linville和該機構的研究生Benjamin James。Myriam Heiman、Manolis Kellis（麻省理工學院計算機科學與人工智慧實驗室的計算機科學教授，以及麻省理工學院和哈佛大學Broad Institute的成員）以及Dana Gabuzda（Dana-Farber癌症研究所的首席研究員，哈佛醫學院布萊根婦女醫院的神經學教授）也列為主要作者。

這項研究部分獲得了美國國家衛生研究院、G. Harold和Leila Y. Mathers慈善基金會、Freedom Together基金會、Natalia心理健康基金會、Biswas家庭基金會和Milken Institute的資助。其後續影響將取決於其他團隊是否能將細胞群體及其基因特徵轉化為安全的藥物靶點，這一任務仍需實驗和臨床驗證。

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